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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

持续高价仍旧满房 三亚旅游迎加长版旺季******

　　火爆的三亚旅游市场在春节假期后依然延续。1月31日，北京商报记者从多家旅游平台了解到，春节假期一些动辄五六千元一晚的高端旅游酒店在节后房价仍处高位，部分热门酒店甚至还处于满房状态，而这样的情况将一直持续至正月十五。

　　部分酒店仍售罄

　　“节后这两天来亚龙湾的游客依旧很多，我们每次开车出亚龙湾都要排半个小时的队。”在三亚度假的游客蒋瑞(化名)告诉北京商报记者，自己本以为过了春节错峰游三亚的游客会少一些，酒店会更好订，其实不然。

　　“因为将近三年都没有好好地旅游，所以我们计划订个比较舒适的酒店，但没想到稍微高端一点的酒店房源都很紧张。”蒋瑞说道。北京商报记者在携程旅行App上看到，三亚亚特兰蒂斯酒店1月31日-2月3日均已无房间可以预订，2月4日-5日的海景双床房、海景大床房等房型显示已售罄；无独有偶，三亚艾迪逊酒店1月31日-2月1日的所有房型均被订满，2月2日也有部分房型显示被订完。

　　价格方面，一些热门酒店的房价在春节假期后仍持续处在高位。北京商报记者在携程旅行App上查询到，三亚保利瑰丽酒店1月31日豪华海景房的房价为5573元/晚，海景泳池大床房的房价为7673元/晚；三亚香格里拉度假酒店1月31日豪华阁大床房的价格为5986元/晚。不难看出，即便假期已经结束，但三亚春节期间的余温还在持续释放。

　　除酒店外，三亚的免税市场也在持续发热。北京商报记者在三亚国际免税城探访看到，免税城内人头攒动，不少品牌店门口排起长队，部分奢侈品品牌需要排队至少一个小时才能进店。免税城内的工作人员告诉北京商报记者：“过年期间一直都是这么多人，不知道具体要持续到什么时候。”

　　在免税城内排队等待购物的孙先生表示：“因为我们在三亚买了房，所以几乎每年冬天都会来三亚，往年免税城里的人也都很多，但我感觉今年的人更多了。”

　　三亚旅游酒店行业协会会长刘凯强表示，以往在节后都会有来错峰旅游的游客，但今年春节后来三亚旅游的整体游客人数相比往年要多一些，甚至比疫情前的2019年还要多。蒋瑞谈到，相比往年，今年春节三亚旅游市场的“旺季”时间更长了。

　　元宵节后陆续回归平价

　　“三亚旅游市场火热的情况将一直持续到正月十五，目前有不少酒店的房价从正月十五左右开始回落。”有酒店相关负责人透露。

　　北京商报记者从携程旅行App上看到，三亚亚特兰蒂斯酒店2月5日(正月十五)海景大床房的房价为3088元/晚，而1月21日除夕当晚，同房型的房价为5688元/晚；2月12日的同房型房价为2188元/晚，与除夕的房价相比，降幅超60%。同样，三亚珊瑚湾文华东方酒店1月21日翠园轩高级园景大床房的价格为6231元/晚，2月5日同房型房价为3827元/晚，降幅近40%；2月12日的房价为2195元/晚，降幅超60%。这就意味着，正月十五后部分酒店价格开始回落，陆续回归到平日房价水平。

　　刘凯强表示，即使会有错峰游市场，但毕竟过了春节的峰值，各酒店对春节初七以后的房价都有所下调，但这也带动了初七到正月十五期间入住率的提升。而最近价格上涨，与酒店入住率趋于满房的状态密不可分，各酒店也在用市场进行调节。

　　而民宿市场也有相同的情况发生。小猪民宿相关负责人介绍：“目前来看，三亚的热度还在持续，三亚民宿价格没有大幅下滑。三亚此前也都是过了正月十五价格才会逐渐恢复。因为很多三亚民宿订单订到正月十五，所以库存比较紧张，小猪民宿平台上三亚地区最长的单笔订单订了超过90天。”

　　同程旅行数据显示，春节假期过后，热门旅游目的地的酒店价格略有回落，例如，三亚1月28日-31日入住的酒店均价(平均每间夜价格)降幅为18.1%。同时，机票价格在节后逐步进入下行通道。

　　淡季将转换经营策略

　　“正月十五以后，学生基本都上学了，亲子客流肯定会有所减少。接下来，各酒店可能会针对会议、团队以及时间较为充裕的度假散客做一些准备，推出一些优惠措施等吸引消费者。”刘凯强说道。

　　针对平季的准备工作，三亚亚特兰蒂斯酒店公关总监徐翔宇表示，旺季过后会安排部分酒店员工进行休整，同时也会针对会议、团建等进行相关布局。

　　不只是当地酒店企业，在线旅游平台也在积极营销。据了解，同程旅行近期上线了“旅行开年心动出发”的活动，预订三亚、西双版纳等热门目的地的酒店会有相应的优惠。

　　北京第二外国语学院中国文化和旅游产业研究院副教授吴丽云认为，近年来，三亚的淡旺季逐渐在淡化，以往暑期是三亚的淡季，但是在近两年的暑期，三亚酒店的入住率还是比较高的。

　　业内人士分析指出，经过三年疫情，消费者出游的需求在这个春节得以释放，也有部分消费者更青睐于节后的错峰游，从而使今年三亚的旅游市场持续火热。同时，2月6日起，试点恢复全国旅行社及在线旅游企业经营中国公民赴有关国家出境团队旅游和“机票+酒店”业务。而此时，三亚便是众多消费者出游的首选目的地。

　　吴丽云指出，待出境游完全放开后，可能会对三亚旅游市场有一定的影响。虽然三亚的度假设施相对完善，但服务方面存在一定欠缺和不足，加之价格较贵，可能会有部分消费者选择价格较为便宜的东南亚国家，届时会分流三亚旅游市场。

　　北京商报记者 吴其芸/文

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）